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祝賀卞修武院士余時滄教授課題組揭示MYCN擴增型神經母細胞瘤治療新策略
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  科室動態-->>>病理科 更新時間:2020-02-28
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神經母細胞瘤是一種主要發生于交感神經的顱外神經腫瘤,常見于兒童,具有多種遺傳學改變。其中,MYCN基因(編碼轉錄因子N-MYC)擴增見于約20%的患者,與高危型神經母細胞瘤患者預后不良密切相關。同時,N-MYC被認為是“無藥可靶向”的蛋白質,干預方式十分有限。因此,從遺傳學和表觀遺傳學角度尋找MYCN基因表達的上游調控因子,探索全新的靶向高危型神經母細胞瘤MYCN基因擴增的治療策略,具有重要的臨床意義。

代謝異常是腫瘤細胞的重要特征之一。腫瘤細胞通過改變自身代謝狀態以適應細胞外微環境,導致NAD+/NADH、α-酮戊二酸、ATP/AMP、乙酰CoASAM等細胞代謝產物水平發生異常變化。同時,這些代謝物質又是多種表觀遺傳學修飾酶類的底物或輔因子。因此,代謝狀態異常能夠通過表觀遺傳學機制調控眾多基因的表達,從而改變腫瘤細胞的表型。基于上述,從代謝-表觀遺傳學調控的角度,探尋MYCN基因表達的上游調控因子,可望尋獲全新的針對MYCN擴增型神經母細胞瘤的治療靶點和策略。

2020219日,卞修武院士余時滄教授課題組在《科學-轉化醫學》雜志(Science Translational Medicine)發表了題為“Inhibition of the ALDH18A1-MYCN positive feedback loop attenuates MYCN-amplified neuroblastoma growth”的論著,發現乙醛脫氫酶家族18 成員A1Aldehyde dehydrogenase family 18 member A1ALDH18A1)可調控MYCN基因表達并影響神經母細胞瘤生物學行為。同時,ALDH18A1MYCN之間存在正反饋調節環路,利用ALDH18A1特異性抑制劑可有效干預該環路,并在小鼠腫瘤模型上體現出良好的治療學效應。
 
 

ALDH18A1是谷氨酸合成脯氨酸的關鍵酶,可催化谷氨酸磷酸化并還原為吡咯啉-5-羧酸(pyrroline-5-carboxylateP5C),在谷氨酸代謝中發揮重要作用。該研究通過生物信息學分析發現,ALDH18A1與神經母細胞瘤MYCN基因擴增、臨床病理參數以及生存預后密切相關。干預ALDH18A1可顯著影響神經母細胞瘤細胞增殖、自我更新和體內成瘤能力。

機制研究發現,ALDH18A1可在轉錄水平和轉錄后水平上調控MYCN基因表達。一方面,ALDH18A1通過miR-29b/SP1自調節環路,在轉錄水平調控MYCN基因表達;另一方面,ALDH18A1可引起miR-29amiR-29bmiR-193b表達水平發生變化,進而在轉錄后水平影響MYCN表達。進一步,該研究發現N-MYC可直接作用于ALDH18A1啟動子,激活ALDH18A1轉錄,正向調控ALDH18A1表達。因此,ALDH18A1MYCN之間存在一個正反饋環路。

鑒于上述,該研究使用計算機模擬和分子對接(Molecular docking),從化合物庫中篩選出了ALDH18A1特異性抑制劑YG1702。體外實驗提示,YG1702可有效阻斷ALDH18A1-MYCN正反饋環路,抑制神經母細胞瘤細胞增殖、自我更新。在小鼠移植瘤模型中,YG1702可減緩MYCN擴增型神經母細胞瘤生長并顯著延長荷瘤小鼠的生存時間。

  綜上,該研究從腫瘤代謝-表觀遺傳學的角度揭示了ALDH18A1-MYCN正反饋環路在神經母細胞瘤中的調控作用和分子機制,并為靶向MYCN擴增型神經母細胞瘤的治療策略提供了理論基礎和實驗依據,具有潛在的轉化應用價值。文章作為“Top Story”被雜志網站Highlight。(撰稿:余時滄,審稿:韓磊)
 
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